Flora jelitowa: uzyskaj więcej energii z mniejszej ilości jedzenia

2024 Autor: Seth Attwood | [email protected]. Ostatnio zmodyfikowany: 2023-12-16 16:14

Badanie kobiety, która skarżyła się na uporczywą biegunkę i ostry ból brzucha, ujawniło ostre zapalenie okrężnicy wywołane przez Clostridia. Biorąc pod uwagę oporność bakterii na antybiotyki, pacjentce zaproponowano eksperymentalną, ale skuteczną metodę terapii – przeszczep mikroflory dawcy (mikroflory jelitowej).

Po wprowadzeniu 600 ml zawiesiny kału dawcy do jelit pacjenta nie obserwowano już nawrotów choroby – mikrobiota dawcy skutecznie wypierała patogen i zajmował jego nisze. Jednak rok później kobieta poskarżyła się lekarzowi na szybki przyrost masy ciała, podczas gdy całe życie przed przeszczepem miała normalną i stabilną masę ciała. Od momentu zabiegu wzrost wyniósł 15 kg, a całkowita masa ciała osiągnęła 77 kg przy wzroście 155 cm. Pomimo sprawności i diety waga pacjenta wkrótce przekroczyła 80 kg. Lekarz zauważył, że ogólnie zdrowy dawca ma również nadwagę i dopuścił możliwość „skażenia” otyłości przez mikrobiotę. Na pierwszy rzut oka takie śmiałe założenie ma solidne podstawy dowodowe. W tym artykule opowiem o wpływie mikrobioty na trawienie i dlaczego zmniejsza się jej różnorodność gatunkowa, a jednolitość zwiększa ryzyko otyłości.

glagolas.

Wstęp

Prawdopodobieństwo dziedziczenia otyłości sięga 80%, ale indywidualne różnice w genomie jądrowym stanowią mniej niż 2% zmienności masy ciała w populacji. Ponadto genom jądrowy jest przekazywany dziecku prawie w równym stopniu od każdego z rodziców, ale dzieci dziedziczą otyłość znacznie częściej od swoich matek. Zjawisko to często tłumaczy się wpływem na metabolizm mitochondriów, które mają własne DNA, a których nie ma w główce plemnika, dlatego genom mitochondrialny jest dziedziczony przez zarodek tylko z komórki jajowej matki. Jednak wyniki badań genomu mitochondrialnego wyjaśniają jeszcze mniej przypadków dziedziczenia otyłości. Jeśli więc w dziedziczeniu tej choroby tylko częściowo pośredniczą genomy jądrowy i mitochondrialny, to być może otyłość jest przenoszona na dzieci głównie przez trzeci genom człowieka – mikrobiom (zestaw genów mikrobioty), który również jest dziedziczony z matka?

Dziedziczenie i zmienność mikrobiomu

Rozwojowi wewnątrzmacicznemu towarzyszy absolutna bezpłodność płodu, który po raz pierwszy otrzymuje mikrobiotę, pokonując kanał rodny podczas naturalnego porodu. Dlatego też naturalnie urodzone dzieci mają bardziej zróżnicowaną mikroflorę niż te, które są pobierane przez cesarskie cięcie. Ponadto badania wykazały, że dzieci urodzone przez cesarskie cięcie mają większe ryzyko otyłości. Niemniej jednak skład mikroflory u tych dzieci ulega stopniowej normalizacji w warunkach karmienia piersią, co zapewnia dominację bifidobakterii i pałeczek kwasu mlekowego, które tłumią populacje oportunistycznych bakterioidów i Clostridia. Naturalny poród i karmienie piersią tworzą kręgosłup mikroflory, który zwykle trwa przez całe życie. Dalsze wzbogacanie mikroflory innymi rodzajami bakterii zależy od stylu życia.

Na przykład wizyta w przedszkolu jest istotnym i niezależnym czynnikiem zwiększania różnorodności gatunkowej mikrobioty. Z drugiej strony powszechne stosowanie antybiotyków i środków antyseptycznych, a także rygorystyczne normy sanitarno-higieniczne zmniejszają kurs wymiany mikrobioty między ludźmi i jej zróżnicowanie (o wpływie antybiotyków na mikrobiotę i nieświeży oddech przeczytasz tutaj). Możemy więc mówić o dziedziczności i zmienności mikrobiomu.

Struktura mikroflory

Wraz z wiekiem liczba komórek bakteryjnych w jelicie stopniowo osiąga 100 bilionów, co u osoby dorosłej 10-krotnie przekracza liczbę komórek własnych organizmu. Jednocześnie, ze względu na niewielkie rozmiary bakterii, cała mikrobiota waży do 2 kg i mieści się w jelicie grubym.

Około 60% zawartości odbytnicy to mikroorganizmy, których kolonie rosną na włóknach pokarmu roślinnego (celulozy), wykorzystując je jako pokarm i szkielet, tworząc w ten sposób grudkowatą konsystencję kału. Pomimo znacznej liczby bakterii, ich interakcja z ludzkim organizmem była od dawna rozważana przez naukowców ściśle w ramach komensalizmu, w którym mikroorganizm czerpie korzyści ze związku, a makroorganizm nie otrzymuje ani korzyści, ani szkody. Jednak wraz z rozwojem metod genotypowania koncepcja mikrobioty uległa znacznej zmianie.

Stwierdzono, że różnorodność gatunkowa mikrobioty sięga 300-700 gatunków mikroorganizmów, a ich całkowity genom składa się z 10 milionów genów, czyli 300 razy więcej niż genom człowieka. Takie zestawienie genów mikrobiomu i porównanie ich liczebności z liczebnością człowieka nie jest tu tylko hasłem. Wiele genów bakteryjnych funkcjonalnie uzupełnia ludzki genom jądrowy, a interakcja międzygatunkowa mikroorganizmów jest tak bliska, że niektóre gatunki dosłownie nie mogą żyć bez siebie. Niedawne odkrycia w tym kierunku pozwoliły mówić o wzajemnie korzystnym związku człowieka z mikrobiotą, a całość jego genów nazywamy mikrobiomem lub trzecim genomem człowieka. Aby to zilustrować, podam konkretny przykład.

Fizjologia mikroflory

Wraz z pokarmami roślinnymi spożywamy polimery fruktozy (fruktany), których nie mamy własnych enzymów, które rozkładają na cukry proste. Nieleczone fruktany nie są wchłaniane, a ich nagromadzenie w jelitach powoduje poważne zaburzenia, a w jamie ustnej są wykorzystywane przez bakterie próchnicowe do przyczepiania się do szkliwa zębów. Pomagają nam bifidobakterie i lactobacilli, które posiadają geny enzymatyczne do rozbijania fruktanów na mleczan i octan. Te metabolity tworzą bardziej kwaśne warunki, które zmniejszają proliferację bakterii oportunistycznych wrażliwych na kwasy i wywołujących biegunki. Ponadto mleczany i octany wykorzystują jako źródło energii inne rodzaje przyjaznej mikroflory, które produkują maślan – główne źródło energii dla komórek nabłonka jelitowego i inhibitor przenikania do nich patogenów wewnątrzkomórkowych, a związek ten również zmniejsza ryzyko wystąpienia rozwijające się wrzodziejące zapalenie jelita grubego i rak jelita grubego. Tak więc tylko kilka rodzajów bakterii syntetyzuje substancję leczniczą ze składników pokarmowych niebezpiecznych dla organizmu i chroniąc swoją niszę przed konkurentami, jako bonus dla osoby, hamuje wzrost patogenów w jego jelitach! Teraz wyobraź sobie, jak dziesiątki i setki gatunków mikroorganizmów łączą się w dłuższe i bardziej rozgałęzione łańcuchy metaboliczne, które produkują niezbędne aminokwasy, witaminy i inne metabolity, modulując w ten sposób trawienie, odporność, a nawet nasze zachowanie, w tym jedzenie.

Mikrobiota i otyłość

Istotny wpływ mikroflory na otyłość po raz pierwszy wykazano u całkowicie pozbawionych mikroorganizmów i hodowanych w sterylnych warunkach. Zazwyczaj sterylne myszy mają zazwyczaj o 42% mniej tkanki tłuszczowej niż porównywalne myszy z mikroflorą. Jednocześnie cieńsze, sterylne myszy spożywają o 29% więcej pokarmu niż ich bardziej kompletne odpowiedniki z mikroflorą. Naukowcy przenieśli mikroflorę z myszy normalnych do sterylnych i zaobserwowali 57% wzrost tkanki tłuszczowej w ciągu dwóch tygodni, pomimo 27% spadku spożycia pokarmu!

Autorzy doszli do wniosku, że mikroflora pomaga wydobyć więcej energii z mniejszej ilości pożywienia. Jednocześnie efektywność energetyczna trawienia z mikroflorą wzrasta tak bardzo, że powstały nadmiar kalorii jest magazynowany w tkance tłuszczowej.

Wyniki uzyskane w tym badaniu wynikają z małej różnorodności glikozydaz niezależnie syntetyzowanych przez organizm ssaka - enzymów rozszczepiających wiązania w złożonych cząsteczkach węglowodanów, takich jak błonnik roślinny. Dla porównania, jeśli w naszym genomie jest tylko 20 genów do syntezy glikozydaz, to sam gatunek bakterioidów syntetyzuje 261 rodzajów glikozydaz, a cały mikrobiom zawiera 250 000 genów do syntezy tych enzymów. Tak więc przy braku mikrobioty błonnik wysokoenergetyczny opuszcza organizm z kałem, nie zaspokajając potrzeb kalorycznych, dzięki czemu bezpłodne myszy jedzą więcej i ważą mniej niż ich odpowiedniki z normalną mikroflorą. Wyniki tych badań nieświadomie dają początek idei metody leczenia otyłości poprzez całkowite zniszczenie mikroflory antybiotykami. Jednak koewolucja człowieka i mikroflory posunęła się tak daleko, że realizacja tego pomysłu jest niemożliwa, a z klinicznego punktu widzenia bardzo niebezpieczna.

Po pierwsze, w przeciwieństwie do myszy, nie możemy sobie pozwolić na życie w sterylnych warunkach. Środowisko zawiera wiele chorobotwórczych mikroorganizmów, które chętnie zajmą nisze wolne od naturalnej mikroflory. Na przykład kobieta, której przypadek kliniczny podano na początku artykułu, zaraziła się Clostridia zaraz po leczeniu bakteryjnego zapalenia pochwy dużymi dawkami antybiotyków. Po drugie, już wspomniałem, że bez mikrobioty sami nie jesteśmy w stanie rozłożyć fruktanów, których nagromadzenie obarczone jest ciężkimi zaburzeniami trawienia. I wreszcie po trzecie, stosowanie antybiotyków w praktyce wykazuje odwrotny skutek – otyłość nasila się, a przed otyłością chroni bardziej zróżnicowana i bogata w skład mikrobiota.

Antybiotyki a otyłość

Od połowy ubiegłego wieku antybiotyki są szeroko stosowane w rolnictwie w celu przyspieszenia przyrostu masy zwierząt gospodarskich. W tym celu preparaty są na bieżąco dodawane do paszy, dzięki czemu 70% wyprodukowanych antybiotyków przeznacza się na hodowlę zwierząt.

Pozytywny wpływ antybiotyków na masę ciała od dawna przypisywano zapobieganiu infekcjom, ponieważ zdrowe zwierzę szybciej przybiera na wadze. Ale później udowodniono, że w tej zależności pośredniczą zmiany w składzie mikroflory. Podobny wpływ antybiotyków na masę ciała człowieka uznano za mało prawdopodobny, ponieważ antybiotykoterapia stosowana jest przez krótki czas i sporadycznie. Tymczasem 10 lat temu w badaniach stwierdzono, że nawet jeden cykl antybiotyków prowadzi do zmniejszenia różnorodności mikrobioty człowieka w ciągu 4 lat. Metaanaliza badań z 2017 r. przeprowadzona na prawie 500 000 osób wykazała, że stosowanie antybiotyków w okresie niemowlęcym znacznie zwiększa ryzyko otyłości w późniejszym życiu, przy czym dawka antybiotyku pozytywnie koreluje z otyłością. Tak więc oczekiwany spadek masy ciała w wyniku supresji mikroflory nie występuje, ale w przyszłości obserwuje się rozwój otyłości. Przypuszczalnie antybiotyki, selektywnie niszcząc przedstawicieli normalnej wrażliwej na nie mikroflory, tworzą rodzaj „mikrobioty otyłości”.

Pojęcie ciągłego łańcucha metabolicznego i „mikrobioty otyłości”

Kompletna mikrobiota to ciągły metaboliczny łańcuch reakcji, który rozkłada błonnik bogaty w energię na związki ubogie w energię. W tym przypadku każdy metabolit pośredni, który nadal zawiera energię, jest asymilowany przez następną bakterię w łańcuchu metabolicznym, zdolną do syntezy enzymów do jego rozkładu, absorbując swoją część energii. Ostatecznymi metabolitami funkcjonowania ciągłego łańcucha metabolicznego są krótkołańcuchowe kwasy tłuszczowe, które są głównie katabolizowane przez komórki jelitowe i nie ulegają sublimacji w tkance tłuszczowej, a niektóre z nich hamują nawet lipogenezę i tłumią apetyt. Tak więc pełnoprawna mikrobiota prawie całkowicie wykorzystuje energię błonnika i chroni żywiciela przed otyłością, nawet jeśli nadużywa on szybkich węglowodanów.

W przeciwieństwie do normalnej mikroflory, „mikrobiota otyłości” jest monotonna z powodu brakujących gatunków, rodzajów lub całych rodzin bakterii, dlatego nie jest w stanie utworzyć ciągłego łańcucha metabolicznego. Ponieważ różne rodzaje błonnika są rozkładane przez wielu przedstawicieli mikroflory, brak niektórych z nich nie blokuje początku łańcucha metabolicznego, a błonnik pokarmowy jest bezpiecznie rozkładany na metabolity pośrednie. Z kolei brak gatunków bakterii, które specyficznie rozkładają metabolity pośrednie, prowadzi do akumulacji tych ostatnich w świetle jelita. W przeciwieństwie do błonnika, pośrednie metabolity mogą być wchłaniane przez organizm, w tym zwiększając rezerwy tkanki tłuszczowej. Tak więc „mikrobiota otyłości” zawiera swego rodzaju szczeliny, przez które energia „przepływa” do ludzkiego ciała.

Rzekoma „mikrobiota otyłości” została poparta eksperymentami z przeszczepianiem kału od ludzi o różnej budowie do bezpłodnych myszy. Aby wykluczyć inne czynniki, mikrobiotę do przeszczepu zrekrutowano od 8 bliźniąt, których pary różniły się obecnością i brakiem otyłości, a myszy, które otrzymały mikrobiotę od osób o różnej budowie ciała, żyły oddzielnie. Mikrobiota pochodząca od otyłych bliźniąt miała rzadki skład gatunkowy w porównaniu z bardziej zróżnicowaną mikroflorą bliźniąt o prawidłowym ciele.

W wyniku eksperymentu myszy, które otrzymały „mikrobiotę otyłości” wykazały znaczny przyrost tkanki tłuszczowej już 8 dnia po przeszczepie. Jednocześnie masa tłuszczu u myszy, które otrzymały mikrobiotę od bliźniąt o prawidłowej masie ciała, pozostawała bez znaczących zmian przez cały czas trwania eksperymentu.

Ponadto autorzy tego badania postanowili przetestować zaraźliwość otyłości. W tym celu myszy otrzymane w wyniku przeszczepu różnych mikrobiotów po 5 dniach umieszczono we wspólnej klatce. Kontrola masy ciała i składu ciała w 10. dniu współżycia wykazała, że myszy, które otrzymały „mikrobiotę otyłości” przybrały mniej tłuszczu niż podobne myszy w pierwszej części eksperymentu (żyjące w odosobnieniu) i praktycznie nie różniły się od współżycia myszy, które otrzymały mikrobiotę od bliźniąt o normalnej budowie ciała. Analiza mikrobiomu wykazała wzrost różnorodności mikroflory u myszy, które początkowo otrzymały jednorodną „mikrobiotę otyłości”. Co ważne, chude myszy, które początkowo otrzymały zróżnicowaną mikrobiotę, nie nabawiły się otyłości ze strony współmieszkańców.

Analiza metabolitów w jelitach wykazała, że po współżyciu u myszy, które początkowo otrzymały „mikrobiotę otyłości”, nastąpił spadek disacharydów i wzrost krótkołańcuchowych kwasów tłuszczowych. Stwierdzono zatem, że zróżnicowana mikroflora chroni przed rozwojem otyłości, a przeszczep lub naturalny transfer takiej mikroflory otyłym myszom prowadzi do normalizacji masy ciała.

Wniosek

Należy zauważyć, że myszy są koprofagami, co znacznie ułatwia naturalną wymianę mikroflory między konkubentami. Jednak wyniki badań nad mikrobiotą i epidemiologią otyłości u ludzi można również wytłumaczyć wymianą mikroflory poprzez interakcje społeczne. Powyżej mówiłem o tym, jak chodzenie do przedszkola zwiększa różnorodność mikroflory, ale wymiana mikroflory może również następować poprzez inne powiązania społeczne i potencjalnie wpływać na ryzyko otyłości. Na przykład analiza dokumentacji medycznej 1519 rodzin amerykańskiego personelu wojskowego pozwoliła ustalić, że wskaźnik masy ciała członków rodzin po przydzieleniu do nowego dyżuru w ciągu 24 miesięcy zmieniał się zgodnie ze wskaźnikami populacji strefa. Autorzy tego i 45 innych podobnych badań sugerują, że różnice w naszej sylwetce w porównaniu z najbliższym otoczeniem mogą zwiększać dyskomfort psychiczny, a to z kolei wpływa na zachowania żywieniowe i aktywność fizyczną. Jednak dotychczasowe próby udowodnienia tego związku przyczynowego nie powiodły się. Tymczasem wymiana mikrobioty przez środowisko i bezpośrednie kontakty mogą wyjaśniać to zjawisko.

W tym kontekście moje doświadczenie życiowe również może być interesujące. Ja sam wciąż jestem drishem, a powiedzenie „nie na paszę dla koni” dotyczy mnie! A odkąd poznałem moją żonę, z roku na rok zaczęła chudnąć. Co prawda nigdy nie miała otyłości, ale od początku naszego związku wyraźnie schudła. Już jako studentka żartowała, że zaraziłem ją swoimi robakami, ale jak tylko dostałem pracę w laboratorium, sprawdziłem wszystko i nic takiego nie znalazłem. Wtedy po raz pierwszy zasugerowałem, że sprawa może leżeć w osobliwościach mojej mikroflory, którą moja żona stopniowo przejmowała. Niestety nie jest możliwe zbadanie tych cech w naszym laboratorium, więc wysłałem próbkę mojego "świata wewnętrznego" do Atlasa do analizy. O wynikach analizy napiszę w kolejnym artykule, w którym szczegółowo omówię metody korygowania mikroflory w celu redukcji masy ciała (upd: opowieść o wynikach).